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Análisis del efecto del extracto P2ET sobre las Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSCS) en un modelo de melanoma murino

Analysis of the effect of P2Et Extract on Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in a murine melanoma model

dc.contributorBarreto Prieto, Alfonso
dc.contributorPrieto Sarmiento, Karol Mildred
dc.contributorAlbarracin Cordero, Sonia Luz
dc.contributorBernal Estévez, David Andrés
dc.contributorRoa Molina, Nelly Stella
dc.creatorCalderon Perez, Jhon Jairo
dc.date2025-08-19T18:51:45Z
dc.date2025-08-19T18:51:45Z
dc.date2024-12-01
dc.date.accessioned2025-10-30T14:04:14Z
dc.date.available2025-10-30T14:04:14Z
dc.identifierhttp://hdl.handle.net/10554/70941
dc.identifierinstname:Pontificia Universidad Javeriana
dc.identifierreponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javeriana
dc.identifierrepourl:https://repository.javeriana.edu.co
dc.identifier.urihttp://test.repositoriodigital.com:8080/handle/123456789/193410
dc.descriptionEl P2Et, un extracto derivado de la planta Caesalpinia spinosa, ha demostrado un destacado efecto antitumoral en un modelo de melanoma murino. Este efecto se atribuye, en parte, a la inducción de la muerte celular inmunogénica (MCI), vinculada a la activación de la respuesta a proteínas mal plegadas o UPR (del inglés: unfolding protein response). Entre las tres rutas distintas de la UPR, la señalización a través de PERK (del inglés: protein kinase RNA-like endoplasmatic reticulum kinase) destaca como el componente más relevante en el mecanismo de acción del P2Et para la inducción de MCI in vitro. En estudios in vivo, se evidenció un significativo retraso en el crecimiento tumoral en ratones tratados con P2Et, acompañado de un incremento en el componente inmune del tumor, principalmente el incremento de células efectoras y la disminución en las células supresoras derivadas mieloides (MDSCs, del inglés Myeloid-derived suppressor cells). Las MDSCs se caracterizan por su fenotipo supresor al expresar moléculas que les confieren la capacidad de suprimir la respuesta de los linfocitos T (LT). Estas células requieren de una activación funcional, desencadenada por señales presentes en el microambiente tumoral. Se ha documentado que la transmisión de estrés de retículo endoplasmático (RE) desde la célula tumoral a las MDSCs contribuye al aumento de su funcionalidad supresora mediante la señalización por vía PERK, sin embargo, este fenómeno puede variar dependiendo del mecanismo de inducción de UPR en la célula tumoral y de la presencia de estrés oxidativo. Este estudio tiene como objetivo principal determinar el impacto del P2Et, en las MDSCs de manera directa o a través de la comunicación tumor-MDSCs sobre la funcionalidad de las MDSCs. Asimismo, se explorará el papel crucial de PERK en el efecto antitumoral in vivo del extracto, proporcionando una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes que respaldan la eficacia del P2Et en el contexto de su respuesta antitumoral y moduladora del TME. En la fase inicial del estudio, se evaluó los efectos del extracto P2Et en modelos de melanoma murino, tanto en aquellos con expresión normal de la proteína PERK (WT, Wildtype) como en aquellos en los que se eliminó genéticamente esta proteína (PERK-KO). Se observó un marcado efecto antitumoral in vivo con P2Et en ambos modelos, incluso en tumores con la ausencia de PERK. Además, se reveló que el P2Et ejerce una modulación selectiva sobre la respuesta inmune en los tumores PERK-KO, caracterizada por un aumento en la infiltración de células inmunes, como los LT CD3+ y CD4+, así como la acumulación de LT CD4+ y CD8+ en el bazo. Adicionalmente, se identificó una clara influencia del P2Et sobre el componente inmunosupresor representado por las MDSCs. En el modelo B16 WT, se observó una significativa disminución en la infiltración intratumoral de MDSCs tras el tratamiento con P2Et, mientras que esta reducción no se observó en los tumores PERK-KO. Además, al activar las MDSCs con medio condicionado de tumor, ambas poblaciones mostraron una mayor capacidad de supresión de LT, siendo este efecto más pronunciado en el modelo PERK-KO. Finalmente, se buscó comprender el impacto del P2Et en la funcionalidad de las MDSCs in vitro mediante tratamientos directos e indirectos. Se encontró que no hubo un efecto indirecto en la comunicación tumor-MDSCs; sin embargo, el tratamiento directo con P2Et resultó en una reducción del fenotipo supresor y una disminución en la funcionalidad supresora de las MDSCs sobre los LT, de forma independiente del estrés de RE. Estos hallazgos mostraron un potencial significativo del P2Et en la modulación del microambiente tumoral y la respuesta inmune, destacando su relevancia tanto en la presencia como en la ausencia de la proteína PERK. Esto sugiere un potencial sinérgico con nuevos blancos terapéuticos en desarrollo que apuntan a PERK. En este contexto, el P2Et puede ser un candidato prometedor para estrategias terapéuticas combinadas que buscan mejorar la eficacia de la inmunoterapia del cáncer.
dc.descriptionP2Et, an extract derived from the plant Caesalpinia spinosa, has shown a remarkable antitumor effect in a murine melanoma model. This effect is attributed, in part, to the induction of immunogenic cell death (ICD), linked to the activation of the unfolded protein response (UPR). Among the three distinct UPR pathways, signaling through PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) stands out as the most relevant component in the mechanism of action of P2Et for the induction of ICD in vitro. In in vivo studies, a significant delay in tumor growth was observed in mice treated with P2Et, accompanied by an increase in the immune component of the tumor—mainly the rise of effector cells and the decrease of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). MDSCs are characterized by their suppressive phenotype, expressing molecules that enable them to suppress T lymphocyte (TL) responses. These cells require functional activation, triggered by signals present in the tumor microenvironment. It has been documented that endoplasmic reticulum (ER) stress transmission from the tumor cell to MDSCs contributes to an increase in their suppressive functionality via PERK signaling; however, this phenomenon may vary depending on the mechanism of UPR induction in the tumor cell and the presence of oxidative stress. The main objective of this study is to determine the impact of P2Et on MDSCs, either directly or through tumor–MDSC communication, and its effect on MDSC functionality. Likewise, the crucial role of PERK in the in vivo antitumor effect of the extract will be explored, providing deeper insight into the underlying mechanisms that support P2Et’s efficacy in the context of its antitumor and tumor microenvironment (TME)–modulating effects. In the initial phase of the study, the effects of P2Et extract were evaluated in murine melanoma models, both in those with normal expression of the PERK protein (WT, wild type) and in those in which this protein was genetically deleted (PERK-KO). A marked in vivo antitumor effect of P2Et was observed in both models, even in tumors lacking PERK. Furthermore, P2Et was shown to exert selective modulation of the immune response in PERK-KO tumors, characterized by increased infiltration of immune cells such as CD3+ and CD4+ TLs, as well as accumulation of CD4+ and CD8+ TLs in the spleen. Additionally, a clear influence of P2Et was identified on the immunosuppressive component represented by MDSCs. In the B16 WT model, a significant reduction in intratumoral MDSC infiltration was observed after P2Et treatment, whereas this reduction was not seen in PERK-KO tumors. Moreover, when MDSCs were activated with tumor-conditioned medium, both populations showed an increased ability to suppress TLs, with this effect being more pronounced in the PERK-KO model. Finally, the impact of P2Et on MDSC functionality in vitro was assessed through both direct and indirect treatments. No indirect effect was found in tumor–MDSC communication; however, direct treatment with P2Et resulted in a reduction of the suppressive phenotype and decreased suppressive functionality of MDSCs over TLs, independently of ER stress. These findings demonstrate the significant potential of P2Et in modulating the tumor microenvironment and immune response, highlighting its relevance both in the presence and absence of the PERK protein. This suggests a synergistic potential with new therapeutic targets under development that focus on PERK. In this context, P2Et may be a promising candidate for combined therapeutic strategies aimed at enhancing the efficacy of cancer immunotherapy.
dc.descriptionPontificia Universidad Javeriana
dc.descriptionMinisterio de Ciencias
dc.descriptionMinisterio de Educación
dc.descriptionMinisterio de Industria, Empresa y Turismo
dc.descriptionICETEX
dc.descriptionEcosistema Científico “Generación de alternativas terapéuticas en cáncer a partir de plantas a través de procesos de investigación y desarrollo traslacional, articulados en sistemas de valor sostenibles ambiental y económicamente” financiado por el Banco Mundial
dc.descriptionMagíster en Ciencias Biológicas
dc.descriptionMaestría
dc.formatPDF
dc.formatapplication/pdf
dc.formatapplication/pdf
dc.formatapplication/pdf
dc.formatapplication/pdf
dc.languagespa
dc.publisherPontificia Universidad Javeriana
dc.publisherMaestría en Ciencias Biológicas
dc.publisherFacultad de Ciencias
dc.rightsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
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dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectMDSC
dc.subjectMicroambiente tumoral
dc.subjectPERK
dc.subjectInmunosupresión
dc.subjectEstrés de réticulo
dc.subjectTumoral microenviroment
dc.subjectMDSC
dc.subjectPERK
dc.subjectImmunosuppression
dc.subjectER stress
dc.subjectMaestría en ciencias biológicas - Tesis y disertaciones académicas
dc.subjectCaesalpinia spinosa
dc.subjectCélulas tumorales - Investigaciones
dc.subjectMuerte celular inmunogénica
dc.subjectMelanoma
dc.titleAnálisis del efecto del extracto P2ET sobre las Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSCS) en un modelo de melanoma murino
dc.titleAnalysis of the effect of P2Et Extract on Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in a murine melanoma model
dc.typehttp://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.typeTesis/Trabajo de grado - Monografía - Maestría
dc.typehttp://purl.org/coar/resource_type/c_bdcc
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesis


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