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Identificación de ligandos multitarget como potencial alternativa terapéutica para el tratamiento de la EA: Una aproximación desde Machine Learning
Identification of multitarget ligands as a potential therapeutic alternative for the treatment of Alzheimer's disease: A Machine Learning Approach.
| dc.contributor | Gonzalez Santos, Janneth | |
| dc.contributor | Pinzón, Andrés | |
| dc.contributor | Gauthier Umaña, Cecile Eugenie Gloria | |
| dc.creator | Amaya Orozco, Nelson Alejandro | |
| dc.date | 2024-05-06T15:09:54Z | |
| dc.date | 2024-05-06T15:09:54Z | |
| dc.date | 2023-01-10 | |
| dc.date.accessioned | 2025-04-22T22:13:27Z | |
| dc.date.available | 2025-04-22T22:13:27Z | |
| dc.identifier | http://hdl.handle.net/10554/67101 | |
| dc.identifier | instname:Pontificia Universidad Javeriana | |
| dc.identifier | reponame:Repositorio Institucional - Pontificia Universidad Javeriana | |
| dc.identifier | repourl:https://repository.javeriana.edu.co | |
| dc.identifier.uri | http://test.repositoriodigital.com:8080/handle/123456789/91089 | |
| dc.description | La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una afección neurodegenerativa crónica que afecta principalmente la memoria, el pensamiento y la función cognitiva. En América Latina (LATAM) y en Colombia, la EA representa una preocupación importante. Según la Organización Panamericana de la Salud, se espera que el número de personas con demencia en América Latina y el Caribe aumente de 3,4 millones en 2010 a 7,6 millones en 2030 (Romero-Vanegas, Vargas-González et al. 2021). En Colombia, la EA es la más común de las demencias, pero no es una prioridad para el Estado. A medida que la región enfrenta un aumento en la esperanza de vida y una transición demográfica hacia una población más envejecida, la prevalencia de la EA está en aumento. En LATAM, la prevalencia de la EA en el grupo de 65 a 69 años es mayor que en los países desarrollados (Hablemos sobre demencia, nueva campaña regional de OPS. 2019). Esto conlleva desafíos significativos en términos de atención médica y cuidado a largo plazo, lo que impacta directamente en las familias y los sistemas de seguridad social. La enfermedad de Alzheimer tiene un gran impacto social y económico, tanto para los sistemas de salud como para las familias y los pacientes. En 2010, el gasto mundial total estimado en demencia fue de US$ 604.000 millones, lo cual corresponde al 1,0% del producto interno bruto (PIB) agregado a nivel mundial. En Colombia, el sistema de salud reconoce, identifica y provee servicios a los pacientes con EA, pero el incentivo a la maximización de ganancias de los aseguradores ha llevado a los pacientes a exigir la restitución de derechos a través de la acción de tutela (Aranda, Calabria 2019). En la EA intervienen blancos terapéuticos(targets), como la acetilcolinesterasa (AChE), el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2), el receptor nicotínico α7 (RN-α7), la monoamina oxidasa tipo A (MAO-A), la beta-secretasa 1 (BACE1) y la enzima quinasa 3β del glicógeno sintasa (GSK3B), estos blancos terapéuticos se utilizan en tratamientos para la EA. Por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el donepezilo, retrasan la degradación de la acetilcolina liberada en las hendiduras sinápticas y así mejoran la neurotransmisión colinérgica. Estos inhibidores son eficaces para la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Sin embargo, aún se necesita más investigación para comprender completamente su funcionamiento y cómo pueden ser utilizados de manera más efectiva en el tratamiento de la EA. La modulación de la actividad de la acetilcolinesterasa es una de las maniobras terapéuticas fundamentadas en aliviar las funciones cognitivas en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. La acetilcolinesterasa es también el blanco de los gases nerviosos, los cuales bloquean su acción causando una contracción muscular interminable por todo el cuerpo. Los targets terapéuticos mencionados, son esenciales en el abordaje de la EA. Cada uno de estos targets se relaciona con diferentes aspectos de la fisiopatología de la enfermedad, desde la regulación de neurotransmisores hasta la modulación de la inflamación y la prevención de la acumulación de placas de proteína beta-amiloide en el cerebro. Comprender y dirigirse a estos targets es fundamental para desarrollar tratamientos efectivos y terapias que puedan ralentizar el progreso de la EA y mejorar la calidad de vida de los pacientes en todo el mundo, incluyendo LATAM y Colombia, donde la carga de esta enfermedad continúa aumentando. Los ligandos multitarget son moléculas diseñadas que actúan sobre múltiples targets terapéuticos en lugar de dirigirse a un solo blanco molecular. En el contexto de la EA, donde los procesos patológicos involucran una serie de factores interconectados, los ligandos multitarget se convierten en una estrategia prometedora. Su importancia radica en la capacidad de abordar varios aspectos de la enfermedad de manera simultánea, lo que puede ser fundamental para detener o ralentizar su progresión. La relevancia de los métodos de machine learning (ML) en el diseño de fármacos radica en su capacidad para analizar datos biomédicos complejos y predecir interacciones moleculares. En el contexto del diseño de compuestos farmacológicos, ha demostrado ser una herramienta sumamente efectiva en la predicción de bioactividad, por ejemplo, en contexto de la hiperlipidemia. Los datos recopilados de estudios clínicos y moleculares revelan que el ML ha logrado tasas de precisión que superan el 90% al predecir la bioactividad de compuestos destinados a tratar la hiperlipidemia(Rai, Bhatia et al. 2021). Esto se traduce en un aumento notable de la eficiencia en el desarrollo de nuevos fármacos, reduciendo los costos y tiempos asociados con la investigación, para la EA. Estos métodos pueden optimizar la selección de compuestos, reducir costos y maximizar la probabilidad de éxito en el desarrollo de medicamentos, lo que es especialmente valioso en el abordaje de enfermedades complejas como la EA. Se buscó diseñar un algoritmo basado en ML usando aprendizaje automático mediante Random Forest (RF), el cual permitió predecir la bioactividad de diferentes compuestos, que fueran activos en las diferente proteínas mencionadas anteriormente, para esto se toman los datos de entrenamiento de la base de datos ChEMBL en su versión ChEMBLdb May 2023, para cada una de las proteínas, y se realiza un procesamiento de los datos para obtener sus huellas digitales “fingerprints”, una vez entrenado los 6 modelos con los mismos tipos de hiperparámetros, pero con diferentes conjuntos de datos según cada una de las 6 proteínas, se pusieron a prueba con señuelos (decoys) descargados de la página de DUDE para cada modelo. Como fase final, se llevó a cabo la predicción utilizando la biblioteca de diversidad de la base de datos Enamine Store, que constaba de 460160 compuestos. Esta base de datos se sometió en cada uno de los modelos para predecir su bioactividad, según el tipo de proteína con el cual fueron entrenados. Luego, se realizó una comparación de los compuestos que estaban activos en más de una de las proteínas mencionadas anteriormente. Como fase de selección, se eligieron los compuestos que eran activos en 3 o más proteínas y presentaban una probabilidad de bioactividad superior a 0.7. Con estos datos filtrados, se buscó seleccionar los mejores compuestos para calcular su estimación cuantitativa de semejanza a Medicamentos (QED) y obtener un banco de compuestos finales elegibles, donde se pudo concluir que usando esta biblioteca se lograron clasificar 12 compuestos presentes en tres combinaciones multitarget. | |
| dc.description | Rationale and Objective: Alzheimer's disease (AD) is a complex and multifactorial condition for which a definitive cause has not yet been identified. In this context, predictive analysis of bioactive molecules using artificial intelligence techniques can be a valuable tool to identify compounds that may be effective in treating AD. The objective is to develop a Machine Learning model for the identification of multi-target drug candidates for AD.. Materials and Methods: In this study, a machine learning algorithm based on Random Forest (RF) was developed to predict the bioactivity of different compounds on six specific proteins. Training data were sourced from the ChEMBL database and processed to generate fingerprints. Six models were trained with identical hyperparameters but with distinct datasets for each protein. These models were tested using decoys downloaded from the DUDE webpage. Subsequently, the Enamine Store database was employed to predict the bioactivity of 460,160 compounds in each model. Compounds active in multiple proteins were compared, and those active in at least three proteins with a bioactivity probability exceeding 0.7 were selected. Results: The identification of 12 compounds in three multitarget combinations was achieved, interacting with proteins (AChE, CB2, MAO-A, RN-α7, and BACE1) by interacting with at least three of these proteins. Conclusions: The Machine Learning-based model lays the groundwork for the identification and development of multitarget therapeutic compounds. Careful molecule selection, parameter optimization, and range expansion methodology can have a positive impact on therapeutics. | |
| dc.description | Magíster en Bioingeniería | |
| dc.description | Magíster en Inteligencia Artificial | |
| dc.description | Maestría | |
| dc.format | ||
| dc.format | application/pdf | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | spa | |
| dc.publisher | Pontificia Universidad Javeriana | |
| dc.publisher | Maestría en Bioingeniería | |
| dc.publisher | Maestría en Inteligencia Artificial | |
| dc.publisher | Facultad de Ingeniería | |
| dc.rights | Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional | |
| dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | |
| dc.rights | De acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a título gratuito por el máximo tiempo legal colombiano, con el propósito de que en dicho lapso mi (nuestra) obra sea explotada en las condiciones aquí estipuladas y para los fines indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales correspondientes, de acuerdo con los usos honrados, de manera proporcional y justificada a la finalidad perseguida, sin ánimo de lucro ni de comercialización. De manera complementaria, garantizo (garantizamos) en mi (nuestra) calidad de estudiante (s) y por ende autor (es) exclusivo (s), que la Tesis o Trabajo de Grado en cuestión, es producto de mi (nuestra) plena autoría, de mi (nuestro) esfuerzo personal intelectual, como consecuencia de mi (nuestra) creación original particular y, por tanto, soy (somos) el (los) único (s) titular (es) de la misma. Además, aseguro (aseguramos) que no contiene citas, ni transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los límites autorizados por la ley, según los usos honrados, y en proporción a los fines previstos; ni tampoco contempla declaraciones difamatorias contra terceros; respetando el derecho a la imagen, intimidad, buen nombre y demás derechos constitucionales. Adicionalmente, manifiesto (manifestamos) que no se incluyeron expresiones contrarias al orden público ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la elaboración, presentación, investigación y, en general, contenidos de la Tesis o Trabajo de Grado es de mí (nuestro) competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontifica Universidad Javeriana por tales aspectos. Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento, continuaré (continuaremos) conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificación o restricción alguna, puesto que, de acuerdo con la legislación colombiana aplicable, el presente es un acuerdo jurídico que en ningún caso conlleva la enajenación de los derechos patrimoniales derivados del régimen del Derecho de Autor. De conformidad con lo establecido en el artículo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artículo 11 de la Decisión Andina 351 de 1993, "Los derechos morales sobre el trabajo son propiedad de los autores", los cuales son irrenunciables, imprescriptibles, inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontificia Universidad Javeriana está en la obligación de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomará las medidas correspondientes para garantizar su observancia. | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | |
| dc.subject | Aprendizaje automático | |
| dc.subject | Bosque aleatorio | |
| dc.subject | Enfermedad de Alzheimer | |
| dc.subject | Aprendizaje automatizado | |
| dc.subject | Modelo de clasificación. | |
| dc.subject | Machine Learning | |
| dc.subject | Random Forest | |
| dc.subject | Alzheimer's Disease | |
| dc.subject | Automated Learning | |
| dc.subject | Classification Model. | |
| dc.subject | Maestría en bioingeniería - Tesis y disertaciones académicas | |
| dc.subject | Maestría en inteligencia artificial - Tesis y disertaciones académicas | |
| dc.subject | Aprendizaje automático (Inteligencia artificial) | |
| dc.subject | Enfermedad de Alzheimer - Cuidado y tratamiento | |
| dc.title | Identificación de ligandos multitarget como potencial alternativa terapéutica para el tratamiento de la EA: Una aproximación desde Machine Learning | |
| dc.title | Identification of multitarget ligands as a potential therapeutic alternative for the treatment of Alzheimer's disease: A Machine Learning Approach. | |
| dc.type | http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa | |
| dc.type | Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Maestría | |
| dc.type | http://purl.org/coar/resource_type/c_bdcc | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/masterThesis |
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